为了贺建奎,哈佛教授们坐而论道


基因农业网Panda编译:近年来,随着基因、RNA和细胞疗法等颠覆性技术的涌现,科学家们开始有能力通过新的途径更多地了解疾病,由此将医学研究推向了重大变革的风口浪尖。当前,以CRISPR基因编辑为代表的创新技术正在进一步推动这种快速的变革,科学家们将有可能利用这类技术轻松地纠正DNA中的错误。

这一领域的进展非常迅速,相较之下,关于其潜在的伦理、社会和安全等问题的对话和讨论就显得有些跟不上节奏了。

今年11月,在香港举行的第二届人类基因组编辑国际峰会上,两者在进展上的脱节被进一步凸显,激动人心的新兴疗法进展的在一个令人不安的声明面前黯然失色:来自中国的研究人员贺建奎声称,他已经对两个人类胚胎的基因进行了编辑,并任其发育成熟。

世界各地的科学家立即发出强烈抗议,贺因涉嫌无视伦理规范和病人的安全而受到巨大的社会压力,他所在研究机构也与之撇清关系。

不过,正如哈佛法学院皮特里-弗洛姆健康法律政策、生物技术和生物伦理学中心主任I. Glenn Cohen所说,基因编辑有很多种,会产生不同的结果。任何深刻的道德伦理讨论都需要考虑到这其中的区别,不能一概而论。

人类基因组编辑:体细胞 vs. 生殖细胞

贺声称已进行的生殖细胞编辑与目前正在改变医学前沿的体细胞基因治疗有很大不同。体细胞基因编辑仅影响正在接受治疗的患者(并且仅影响他或她体内的一部分细胞),但生殖细胞的编辑会影响生物体中的所有细胞,包括卵子和精子,因此甚至可以传递给后代。这种做法可能带来的后果很难预测。


体细胞基因疗法通过修改患者的DNA来治疗或治愈由基因突变引起的疾病。例如,在一项临床试验中,科学家从患者身上采集血液干细胞,利用CRISPR技术对其中导致患者产生缺陷血细胞的基因突变进行“纠错”修复,然后将“已校正”的细胞重新注入患者体内,产生健康的血红蛋白。这种治疗方案仅改变患者的血细胞,但不改变他或她的精子或卵子。

人类生殖细胞的基因编辑则完全不同,它是在人类胚胎发育的最早阶段对人类基因组进行修改,因此每一种细胞的基因都可能会受到影响,也就意味着基因编辑的结果不仅仅影响被编辑的个体,还有可能会通过遗传影响他或她的后代。因此,业界对于生殖细胞的基因编辑在应用上提出了很多的限制。

在实验室的培养皿中进行生殖细胞的基因编辑探索或许可以帮助研究人员弄清楚这样操作可能会带来的健康益处,以及如何降低风险。可能的风险包括:对错误基因的靶向特异性、“脱靶”效应(即,对基因进行编辑后可能会解决一个问题,但同时导致另一个问题)以及镶嵌现象(即,基因的多个拷贝中只有部分发生了改变)。 由于这样那样的原因,科学界对待生殖细胞编辑向来持谨慎态度,美国和其他许多国家对在人体中应用生殖细胞基因组编辑设定了严苛的政策和法规限制。

但是,许多在科学研究前沿的人也在疑惑:当人们认为这些技术所带来的好处超过了其风险,并且可以有效避免危害发生时,科学界是否应考虑推进生殖细胞基因组编辑的应用,以改善人类健康?如果答案是肯定的,如何保证研究人员的责任感?

对于贺在11月公布的消息,哈佛大学和麻省理工学院博德联合研究所的CRISPR技术先驱张锋立即发出回应,呼吁暂停将经过编辑修饰的胚胎植入的人体。随后,在哈佛大学肯尼迪学院(HKS)的贝尔弗中心举办的“改变人类基因组”的公开活动中,张锋解释了为什么他觉得需要更长时间的等待:

“暂停是一次短暂的休憩。社会需要弄清楚我们是否都希望这样做,它对社会是否有益,而这需要时间。如果我们真的决定这样做了,那我们需要先制定指导方针,以便做这项工作的人能够以负责任的方式进行,并确保有适用的监督和质量控制机制。”

哈佛大学的医学、法律、商业和政府学院的教授认为,贺在11月的发言是关于可遗传基因治疗的讨论的转折点,并与哈佛公报分享了他们对这项技术未来的看法。他们的想法总结如下,按不同问题分别论述。

生物伦理学

除了安全风险之外,人类基因组编辑还带来了一些沉重的伦理道德思考。对于那些曾目睹自己的孩子遭受毁灭性遗传疾病折磨的家庭来说,这项技术为将病痛的突变基因清除出遗传库提供了希望。而对那些生活贫苦的人来说,这也不过是特权阶层享有的另一个优先权技术。一个亟待解决的问题是,如何区分疾病治疗和优化,以及如何优化,比如在考虑诸如耳聋等疾病时所持有的态度可能会不同。

哈佛医学院(HMS)生物伦理学中心主任Robert Truog提供了如下情境:

“这个问题并不像它看起来那样新奇。进化过程本身就是基因组中的随机突变产生的,而利用CRISPR技术人工完成的工作与之相似,并不神奇。这些随机突变往往会导致严重的问题,所以有些人天生就带有严重的缺陷。此外,我们一直在以多种方式操纵我们的环境,并让自己有机会接触许多化学物质,这些化学物质会导致我们基因组发生不确定的变化。如果我们因治疗疾病进行精确的干预而有所顾虑,那我们也应该对那些化学物质和我们所处的环境而担心。

“对我来说,有关贺博士的讨论并不是关于生殖细胞基因编辑的基本优点,从长远来看,几乎可以肯定它是非常有益的。相反,我们讨论的是对科学技术的监督。关注的重点在于,对于像CRISPR这样相对容易使用的技术应用,科学界应该如何自我调节?如果说对该事件有什么积极的观点,我认为确实看到了科学界团结一致地对这项工作持批评态度,并认真负责地约束自己,合理地使用他们可以使用的工具。“

商业

当被问及贺的发言对新兴精准医学领域的影响时,哈佛商学院/卡夫精密医学加速器的联合主席Richard Hamermesh说:

“在开始(将该技术)应用于胚胎之前,我们还有很长的路要走,在人类的文明社会,这个问题必须经过长时间的认真思考。毫无疑问,基因编辑技术具有变革性的潜力,是终极的精准医学。如果你可以精确地纠正或删除导致问题的基因——突变或异常基因——这就是精准医学所能达到的极限。它对于患有因单一基因突变引起的疾病(如镰状细胞性贫血和囊胞性纤维化)的人来说是具有颠覆性的技术。对于那些患有目前已知无有效治疗方法的严重疾病的人来说,如果利用基因编辑技术开发出安全、有效的方法来进行治疗,将有很大的潜力来减轻患者痛苦,很难想像会有人反对它。

“还有商业方面的潜力,这将会推动它向前发展。许多公司都因感兴趣的基因治疗方法而获得风险投资,但他们都在寻求解决有强烈需求缺口的棘手症状——[这些领域]没有任何疗法能够起作用——他们正尝试通过基因疗法来对付这些疾病。我们为什么要停止尝试找到治疗方法呢?

“一旦涉及到改变人类胚胎,不论任何事情,我们都需要很长时间才能弄清楚那些是能做的,哪些不能。做出决定前必须非常谨慎地考虑伦理道德方面的顾虑。”

医学

George Q. Daley是HMS的院长、Caroline Shields Walker医学教授,以及干细胞科学和癌症生物学研究领域的前沿科学家。作为第二届人类基因组编辑国际峰会组委会的发言人,他在香港迅速对贺的发言进行了回应。与其他那些评论相呼应,他说:

“现在,是时候制定临床应用的路径应该是什么样了,这样我们才能够谈论它。这并不意味着我们已经准备好进入临床阶段了——我们还没有。如果要以负责任和守道德的方式向前迈进,我们需要明确障碍究竟是什么。如果你无法克服这些障碍,你就不会前进。

“在胚胎中编辑基因用于预防婴儿的先天镰状细胞性贫血,或是编辑基因用于改变后代的外貌或智力,这两者之间存在明显区别。有一系列的考虑因素需要进一步讨论。未来的发展前景也会包括我们可能不会继续前进的最终决定,即我们认为其收益并没有超过风险成本。”

当被问及如何在保留学术自由的同时阻止像贺这样的实验研究时,Daley回答说:

“在过去15年里,我一直致力于建立干细胞研究及其临床应用专业行为的国际标准,充分了解到可能有——并且已经有——越来越多的独立从业者直接通过互联网向弱势患者营销其未经证实的干预疗法。我们如此强烈地倡导专业标准,就是为了预防不受监管的行业风险。虽然不完美,但我们鼓励制定一套通用专业实践规范的努力已经产生了一些影响力。

“在任何领域你都无法控制那些流氓科学家。但是,如果有明确的准则来规范这类专业行为,像贺博士这样的道德违规现象应该就不会继续蔓延,因为大多数从业者都会遵守普遍接受的规范。科学家有责任共同制定出清晰明确的专业标准并严格遵守。我们必须以高标准严要求的态度来制定安全性和有效性规范,以及任何批准需要什么样的监督和独立判断。

“我们已经呼吁建立一个关于人类基因组编辑的国际论坛,可能会采取多种形式。我们建议更多国家的国家级学术研究机构聚到一起——美国的国家科学院和英国的皇家学会在这一领域中非常活跃——因为这些团体最有可能拥有召集这类讨论并保持对话的专业知识。”

法律

Cohen谈到对人类生殖细胞进行基因编辑的法律后果时说:

“我认为我们应该放慢对这种情况的回应。目前尚不清楚美国是否需要对贺博士的言论做出监管方面的反应。美国食品与药品管理局(FDA)已经就生殖细胞的基因编辑制定了严格的约束政策。2016年综合拨款法案中的一项附文——自更新后——将会阻止在美国进行的与贺所宣称的同类型人类生殖细胞编辑的临床应用。

“科学界已经以我倾向的方式作出了回应。监管与自治之间存在差异。政府使用的是法律约束力,科学界则通过同行评审、公开谴责、晋升、大学联盟和资金来规范自己。在中国,在贺博士的案例中,有一些人(据称)违反了国家法律和科学惯例。这并不意味着应该停止每个遵纪守法的人所进行的研究。

“脱离了科学进步进行的有关公共政策或道德讨论是有问题的。你需要将所有人聚集在一起进行透彻的讨论。我乐观地认为这种情况正在发生,而且已经发生了。解决不同国家的立法问题非常困难,但就这个问题达成国际共识会很棒。这些努力可能不会成功,但最终值得我们去追求。”

科学

哈佛大学干细胞与再生生物学系的Kevin Eggan教授说:

“我们应该关注的问题是:这是否安全并有助于儿童的健康?我们是否可以证明,我们可以准确地修复一个会导致严重健康问题的突变,并且不存在对他们未来孩子产生伤害的风险? 如果答案是肯定的,那么我相信生殖细胞的人类基因组编辑可能会适时获得认可。

“可能存在一些情况,这种技术可以帮助一对夫妇解决难题,但出现问题的风险是真实存在的。但就这一点而言,谁都无法以负责任的方式帮这对夫妇进行风险收益的计算。在我们将技术应用于临床之前,科学界必须就如何衡量成功以及如何衡量动物模型中的脱靶效应达成共识。

“即使在最近,去年春季和秋季,使用CRISPR技术——与贺博士声称使用的相同技术——进行的动物研究产生了很多混乱的结果。科学家们关于数据质量和如何解释数据方面存在分歧。在我们就动物实验的结果意味着什么达成一致结论之前,我们怎么可能将该技术推进到人类身上?

“正如在英格兰发生的线粒体替代疗法事件一样,我们应该能够就何时以及如何使用这种方法时达成科学界和社会界共识。现在我们缺乏这种共识。

据布莱根妇女医院产科、妇科和生殖生物学教授Catherine Racowsky称,在联邦政府资助的研究中使用胚胎的限制对研究人类生殖细胞编辑的风险和益处构成了障碍。她补充说:

“在工作完成之前,必须在严格监督下详细了解更换或移除特定基因的任何脱靶效应,在此之前,将该技术应用于临床领域是不合适的。我对贺博士案例的理解是,这些胚胎中并没有表现出已知的症状,他对与HIV感染有关的基因进行了编辑,他也可能让婴儿会因此增加了对流感和西尼罗河病毒易感性的风险。

“我们需要一个健全的监督框架,并且需要在全球范围内建立。这是一项具有巨大潜力的技术,它可能适用于胚胎,但只有在正确的工作完成后才能应用于临床目的。这意味着我们必须就可接受的应用方法达成共识,确保我们有适当的监管监督,也许最重要的是,确保它是安全的。我们能够确定这些标准得到满足的唯一方法是谨慎行事,重新评估社会和健康效益以及风险。”

当被问及有关生殖细胞的人类基因组编辑的公开对话时,HMS的George Winthrop遗传学教授George Church说:


“通过体外受精(IVF),试管婴儿曾经是一个尤其可怕的术语。但是,在第一个体外受精(IVF)婴儿路易丝·布朗(Louise Brown)40年前健康出生后,人们的态度发生了根本性的变化。道德规范来了个180度大翻转,从认为这是一个令人恐惧的想法转变到通过这种新方法防止父母生孩子的做法是不可接受的。如果这对经过编辑的双胞胎最终被证明是健康的,那么就会引起完全不同的讨论。例如,每年因感染艾滋病毒导致90万人死亡的风险比西尼罗河病毒或流感更大吗?每种疫苗的效果如何?”

科学、技术、社会

香港科技大学科学、技术和社会项目的创始主任Sheila Jasanoff一直在呼吁建立一个基因编辑的“全球观察站”,这是一个致力于促进跨学科和跨文化交流的国际学者和组织网络。她说:

“我们应该关心的唯一一件事就是对个人的风险,这种观点非常美国化。到目前为止,辩论一直是关于对个人的潜在生理伤害,而不是其他任何事情。这并不是世界上其他国家(包括几乎整个欧洲国家)所共有的想法。对社会风险的衡量同样需要纳入风险评估的考虑。这包括家庭的概念,以及拥有“被设计的宝贝”意味着什么。

“他们可能不是贺博士所试图治愈的患病婴儿。干预的真实动机是,他们生活在一个对艾滋病毒/艾滋病(HIV/AIDS)具有高度耻辱感的国家,父亲携带有这种病毒并同意干预,因为他想让他的孩子免于感染艾滋病。艾滋病的耻辱是中国生活的现实,现在这些孩子可能不会再有这类顾虑了。那么,我们是否会决定,为迎合这个社会的特殊想法,对尚未发育成孩子的胚胎进行编码就能够被接受呢?

“有人说人类基因组编辑的相当于放出了妖怪。我不认为这是真的。毕竟,我们已经成功地将“核能”控制在了瓶子里。人类并不缺乏意志、智慧或创造力来想出方法,将技术用于好的方面而不是坏的方面。

“我们不要求学生在道德的层面学习科学和技术,这必须改变。我认为我们在机器人技术、人工智能和各种前沿领域都面临着类似的挑战,这些领域不仅可能改变个体,而且可以改变人类的整个定义。

“科学与大多数专业思想相比具有巨大优势,因为它具有通用语言。科学家可以从一个国家实验室跳到另一个国家的实验室,而这是律师无法办到的,因为法律是用多种语言编写的,不易翻译。人们需要很长时间才能跨越这些界限相互理解。人类尊严的基本概念?不同的文化可能会给出不同的答案。

“我希望看到一个超越基因编辑技术本身的全球观察站,更广泛地应对新兴技术。”

原文链接:
https://news.harvard.edu/gazette/story/2019/01/perspectives-on-gene-editing/